La Cardarine (GW-501516) et le tissu osseux
Lorsqu'on parle de la Cardarine (GW-501516), les os sont rarement évoqués. Pourtant, le récepteur PPAR-delta, sur lequel agit ce composé, s'est révélé impliqué dans la régulation du métabolisme osseux, et dans des études de laboratoire son activation a même protégé des souris de la perte de masse osseuse. La rédaction a examiné ce qui en découle et ce qu'il ne faut pas en conclure.
La famille PPAR et le tissu osseux
La moelle osseuse contient des cellules souches mésenchymateuses, à partir desquelles peuvent se former aussi bien des ostéoblastes — les cellules qui construisent l'os — que des adipocytes, c'est-à-dire des cellules graisseuses. Le choix de la voie de différenciation dépend des signaux que reçoit la cellule, et les récepteurs PPAR jouent un rôle notable parmi ces signaux.
Le sous-type le mieux étudié dans ce contexte est le PPAR-gamma. Son activation oriente les cellules souches vers le tissu adipeux et inhibe la formation d'ostéoblastes. Avec l'âge, la graisse s'accumule dans la moelle osseuse tandis que la masse osseuse diminue, et le PPAR-gamma est considéré comme l'un des acteurs de ce processus.
Le PPAR-delta est longtemps resté dans l'ombre. Or, il s'exprime lui aussi dans les cellules de la lignée osseuse — dans les ostéoblastes comme dans les ostéoclastes. La question s'est donc posée de savoir si son activation ne pouvait pas avoir un effet différent, peut-être opposé, sur l'os.
Cette question est intéressante non seulement d'un point de vue scientifique. Tout composé systémique agissant sur les PPAR influencera inévitablement l'os, aussi la compréhension de ces liens est-elle importante pour l'évaluation de la sécurité de telles substances.
Ce qu'ont montré les études sur le PPAR-delta
Le travail le plus cité sur ce sujet est l'étude de Scholtysek et ses collaborateurs, publiée dans Nature Medicine en 2013. Les auteurs ont montré que le PPAR-bêta/delta dans les ostéoblastes régule la voie de signalisation Wnt/bêta-caténine, l'un des principaux « moteurs » de l'ostéoformation.
En outre, l'activation du PPAR-delta dans les ostéoblastes augmentait la production d'ostéoprotégérine — une protéine qui freine la formation d'ostéoclastes. Ainsi, dans les expériences, l'effet était double : stimulation de l'ostéoformation et frein à la résorption. Chez les souris dont le gène du PPAR-delta était inactivé, on observait au contraire une baisse de la masse osseuse.
Les chercheurs appliquaient aussi un agoniste synthétique du PPAR-delta (parmi les composés de cette classe, les travaux expérimentaux utilisaient souvent précisément le GW-501516) dans un modèle d'ostéoporose post-ménopausique chez la souris, créé par ablation des ovaires. D'après les auteurs, l'activation du récepteur réduisait la perte de masse osseuse.
Sur ce fond sont apparues sur le net des affirmations selon lesquelles la Cardarine « renforce les os ». Mais entre les résultats d'études de laboratoire sur l'animal et des conclusions pratiques pour l'humain, la distance est immense, ce dont il est question plus loin.
La leçon des glitazones : PPAR-gamma et fractures
L'histoire des thiazolidinediones (glitazones) — la rosiglitazone et la pioglitazone — montre clairement comment une action sur les PPAR peut se répercuter sur l'os humain. Ces médicaments, agonistes du PPAR-gamma, étaient largement utilisés pour traiter le diabète de type 2.
Dans le grand essai randomisé ADOPT (Kahn et al., 2006), qui comparait la rosiglitazone, la metformine et le glibenclamide, les femmes sous rosiglitazone présentaient plus souvent des fractures, surtout des extrémités distales des membres. Par la suite, le risque accru de fractures a été reconnu comme un effet de classe des glitazones et inscrit dans les notices.
Cet exemple est important pour deux raisons. Premièrement, il confirme que les modulateurs des PPAR agissent réellement sur l'os humain de façon cliniquement significative. Deuxièmement, il montre qu'un tel effet n'a été mis en évidence que dans de grandes études prolongées, et non dans les essais courts du début du développement.
| Classe / composé | Cible | Données concernant l'os | Niveau de preuve |
|---|---|---|---|
| Glitazones | PPAR-gamma | Risque accru de fractures, surtout chez la femme | Essais randomisés, méta-analyses |
| Fibrates | PPAR-alpha | Aucun effet clinique notable établi | Données limitées |
| GW-501516 | PPAR-delta | Protection contre la perte osseuse chez la souris | Uniquement des données précliniques |
Pour le GW-501516, aucune grande étude n'a été menée. Toute conclusion sur son effet sur l'os humain est donc une extrapolation à partir d'expériences sur l'animal.
Pourquoi ces données ne se transposent pas à l'humain
La première raison est l'écart entre le modèle et la réalité. La souris après ablation des ovaires est un modèle utile, mais le métabolisme osseux des rongeurs diffère de celui de l'humain, et la durée de l'expérience se compte en semaines, non en années.
La deuxième raison est l'absence de critères cliniques d'évaluation. Même des changements favorables des marqueurs ou de la microarchitecture osseuse ne garantissent pas une baisse de la fréquence des fractures. C'est précisément d'après les fractures que l'on évalue l'efficacité des médicaments contre l'ostéoporose, et il n'existe aucune donnée de ce type pour le GW-501516.
La troisième raison, et la plus importante, est la sécurité. Le développement du GW-501516 a été arrêté en 2007 après que des études à long terme sur des rongeurs eurent révélé des tumeurs dans de nombreux organes. Pour un médicament contre l'ostéoporose, pris pendant des années, un tel profil est inacceptable par définition.
- Il n'existe pas de données sur la densité minérale osseuse chez les humains ayant pris du GW-501516.
- Il n'existe pas de données sur la fréquence des fractures.
- Le rôle du PPAR-delta dans la croissance tumorale, notamment dans le tissu osseux, n'est pas définitivement élucidé.
- Les produits du marché illégal ne garantissent ni la composition, ni le dosage.
Ce qui influence réellement l'os du sportif
Pour les personnes qui s'entraînent, la plus grande menace pour les os n'est pas le manque de moyens « expérimentaux », mais le syndrome de déficit énergétique relatif dans le sport (RED-S). Un déficit énergétique chronique perturbe la régulation hormonale et, chez la femme, le cycle menstruel, ce qui entraîne une baisse de la densité minérale et des fractures de stress.
La cardarine est souvent utilisée précisément pendant une « sèche » sévère, c'est-à-dire dans des conditions de déficit calorique marqué. Même si elle avait un certain effet protecteur sur l'os, cet effet ne compenserait pas les conséquences du déficit énergétique, et les risques associés subsisteraient.
En revanche, les facteurs démontrés de la santé osseuse sont bien connus : la charge mécanique, en particulier les exercices de force et à impact, un apport suffisant en énergie et en protéines, en calcium et en vitamine D, le maintien d'un fond hormonal normal.
En cas de suspicion de densité osseuse abaissée — fractures de stress fréquentes, aménorrhée prolongée, faible masse corporelle — il convient de passer une densitométrie et un bilan chez un médecin du sport ou un endocrinologue.
Conclusions de la rédaction
Le PPAR-delta participe réellement à la régulation du métabolisme osseux : dans des études sur la souris, son activation renforçait l'ostéoformation et freinait la résorption.
Mais il n'existe pas de données sur l'effet du GW-501516 sur l'os humain, et l'exemple des glitazones montre que les effets réels des modulateurs des PPAR sur l'os n'apparaissent que dans de grandes études cliniques.
La cancérogénicité chez l'animal, à cause de laquelle le développement a été arrêté, fait du GW-501516 un candidat inapte à une prise prolongée dans quelque but que ce soit, y compris la santé osseuse.
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Références bibliographiques
- Scholtysek C, Katzenbeisser J, Fu H, et al. PPARβ/δ governs Wnt signaling and bone turnover. Nat Med. 2013;19(5):608–613.
- Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med. 2006;355(23):2427–2443.
- Barak Y, Liao D, He W, et al. Effects of peroxisome proliferator-activated receptor delta on placentation, adiposity, and colorectal cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(1):303–308.
- Mountjoy M, Sundgot-Borgen J, Burke L, et al. International Olympic Committee (IOC) consensus statement on relative energy deficiency in sport (RED-S): 2018 update. Br J Sports Med. 2018;52(11):687–697.
- Oliver WR Jr, Shenk JL, Snaith MR, et al. A selective peroxisome proliferator-activated receptor delta agonist promotes reverse cholesterol transport. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(9):5306–5311.
- World Anti-Doping Agency. WADA issues alert on GW501516. Montreal: WADA; 2013.
Andriy Melnyk
Coach de sports de force, auteur de programmes pour débutants et niveau intermédiaire. Écrit sur la planification des entraînements.
